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动脉性肺动脉高压抗凝治疗之争议

发布时间:2019-09-10作者:admin来源:本站原创

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  肺动脉高压是临床上较为常见的疾病,其病因复杂,病情进展快,致残率和致死率较高。目前国内外指南把肺动脉高压分为5大类,其中第一大类称为动脉性肺动脉高压(PAH)。近20年来,随着肺动脉高压发病机制的深入研究,针对PAH发病机制的靶向治疗药物已经广泛应用于临床。然而,尽管这些靶向药物有效地改善了PAH患者的心功能和生活质量,但PAH仍然是一个不断进展的疾病,预后不佳。

  既往研究发现部分PAH患者存在肺小动脉原位血栓形成,而近年的研究发现PAH患者常存在凝血和纤溶系统失衡、血管内皮损伤等血栓形成的病理生理学特征,PAH患者的抗凝治疗一直受到关注。一些已经发表的有关PAH抗凝治疗效果回顾性研究的结果并不一致,目前仍缺乏严格的随机对照临床研究证明PAH患者抗凝治疗的有效性和安全性,因此在临床实践中针对PAH患者是否采用抗凝治疗仍存在较大争议。

  自从20世纪90年代前列环素类药物进入临床,肺动脉高压的靶向药物治疗明显提高了PAH患者的生活质量,改善了预后,但PAH患者的抗凝治疗仍然受到重视。

  有研究显示7%~12%的系统性硬化症患者并发PAH。Ngian等对117例来自澳大利亚多中心的结缔组织病相关肺动脉高压(CTD-PAH)(其中84%为系统性硬化症并发PAH)患者病死率影响因素进行评估,发现其中30%的患者接受华法林抗凝治疗,其抗凝治疗的校正风险比为0.2,表明抗凝治疗可以改善预后。Johnson等对275例来自加拿大单中心的系统性硬化症并发PAH患者进行分析,其中28%的患者接受华法林抗凝治疗,研究者使用倾向评分对抗凝患者和未抗凝患者进行配对比较,发现两组患者的3年生存率并无明显差别。此外,研究者发现使用华法林的患者半年内改善生存率的可能性为23.5%,换句线%的可能没有受益甚至有害。不过,上述2项关于CTD-PAH患者的研究中,使用华法林抗凝患者的出血风险并不增加。

  COMPERA研究和REVEAL研究是2项大型前瞻性PAH登记注册研究。COMPERA研究对象来自7个欧洲国家的1 283例PAH患者,其中62%为IPAH患者,其余38%为其他类型PAH,前者接受抗凝治疗的比例为66%,后者接受抗凝治疗的比例为43%。在IPAH组患者中,抗凝组和非抗凝组的3年病死率分别为14.2%比21.0%,抗凝组在1、2、3年的估计生存率均显著高于非抗凝组(94.9%、86.8%、76.9%比90.9%、80.9%、66.3%);在以结缔组织病为主的其他类型PAH中,抗凝组和非抗凝组患者的3年病死率和各时间点的估计生存率差异均无统计学意义。COMPERA研究表明抗凝治疗提高IPAH患者生存率,但对其他类型PAH无效。

  然而随后发表的美国REVEAL研究却得出了不同的结果,使得PAH抗凝治疗的争论进一步扩大。这项回顾性登记注册研究评估了华法林抗凝治疗对IPAH和系统性硬化症并发(SSc-PAH)患者生存的影响。抗凝治疗和未抗凝治疗的患者根据入组中心、病因和诊断基线水平进行匹配后分析。在IPAH队列中,经REVEAL危险评分调整前和调整后的分析结果都显示患者在抗凝治疗后无显著的生存获益;SSc-PAH队列中抗凝组患者病死率增加。在未匹配的样本中,因为患者频繁的启动和终止抗凝治疗,因此采用Cox比例风险模型进行分析。结果显示,抗凝治疗的IPAH患者仍然无显著的生存获益,同样,SSc-PAH患者中抗凝治疗组病死率也高于未抗凝组。对于IPAH患者,抗凝治疗没有改善其预后,而对于SSc-PAH患者,在注册研究1年内(HR=1.57;P=0.031)或入选后任何时间(HR=1.49;P=0.046)接受抗凝的患者的生存率均低于登记注册1年内未接受抗凝治疗的患者,REVEAL研究结果表明抗凝治疗不能改善IPAH生存,对于SSC-PAH患者,长期华法林治疗与生存率降低有关。

  上述两个研究是以分析抗凝对PAH致残率和病死率影响为目的的登记注册研究,试图回答PAH是否需要抗凝这个问题,然而研究结果相互矛盾,由于这两个研究入选患者的人口统计学特征不同,其最终结果也缺乏可比性。近年来发表的肺动脉高压靶向药物随机对照研究中患者接受华法林抗凝治疗的比例逐渐减少(2010年之前的临床研究中给予抗凝治疗的患者比例为47%~100%,2010年以后的临床研究中接受抗凝治疗的患者为31%~79%);这种比例降低反映了实际临床工作中抗凝治疗的使用在减少,或者大家对抗凝治疗的关注度下降。

  由于PAH抗凝治疗的效果至今仍存在争议,2015年欧洲心脏病学会颁布的肺动脉高压诊治指南中推荐特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压、食欲抑制剂相关性肺动脉高压应用华法林抗凝治疗,只是证据级别和水平由2009年指南的Ⅱa-C降至Ⅱb-C,表明PAH患者应用华法林的推荐强度降低了。鉴于此,【中国健身健美网】健美教学-肌肉锻炼-胸肌锻炼教学-!笔者以为临床上需要根据PAH患者的病因、病情进行个体化综合考量,对于合并血栓形成或存在血栓形成高危因素的PAH患者建议使用抗凝治疗,同时应对患者的依从性以及出血风险进行评估。对于常咯血、高出血风险、不能定期检测抗凝指标等患者不建议抗凝,如门静脉高压相关性肺动脉高压、先心病艾森曼格综合征伴咯血、遗传性出血性毛细血管扩张症伴肺动脉高压,肺毛细血管瘤病等。

  目前已有的研究大部分以华法林作为抗凝药物,而新型口服抗凝药物对PAH患者预后的影响至今仍缺乏相关的研究。希望未来能有严格的大规模前瞻性随机对照研究,对PAH患者抗凝治疗的效果与安全性进行探讨,从而获得强有力的有关PAH患者抗凝治疗的循证医学证据,指导临床用药,使更多的PAH患者受益!

  本文来源:熊长明,动脉性肺动脉高压抗凝治疗之争议,中华医学杂志.2018,98(2):81-83.

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